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        鼻竇炎病原菌和抗菌治療的臨床藥理學

        急、慢性鼻竇炎是耳鼻咽喉頭頸外科的常見病。多數急性細菌性鼻竇炎為單個病原菌感染,少數為兩個種屬病原菌聯合感染。臨床應參考患者的年齡和其他相關因素合理選擇抗菌葯。本文就目前鼻竇炎的病原菌研究和抗茵葯治療領域的部分相關問題做一簡要介紹。

        作者:張羅、韓德民

        台湾市耳鼻咽喉科研究所、首都醫科大學附屬台湾同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科

        急、慢性鼻竇炎是耳鼻咽喉頭頸外科的常見病。在美國,每年急性細菌性鼻及鼻竇炎(acute bacteriaI rhinosinusitis,ABRS)的發病例數約有2千萬,由此導致的抗菌葯處方數量在所有抗茵葯處方中占第五位(7%~12%),每年造成的醫療費用超過35億美元。

        在我國,(急性和慢性)鼻竇炎從傳統上即被列為耳鼻咽喉科「三炎一聾」之一,以凸顯其對人們日常生活健康的重要影響。近年來,伴隨著放射影像技術、藥物研發和手術技術水平的提高,鼻竇炎的綜合診治水平也有了長足的進步。一般而言,病程在4周內可診為急性鼻竇炎,超過12周可診為慢性鼻竇炎,病程在4~12周之間可診為亞急性鼻竇炎。

        一般認為健康成人的鼻竇處於無菌狀態,但鼻腔和鼻咽部有大量正常菌叢存在,包括:凝固酶實驗陰性葡萄球菌、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)和金黃色葡萄球菌(StaphyIococcus aureus)。

        急性細菌性鼻竇炎通常繼發於上呼吸道病毒感染,其他誘發因素還包括:變態反應、外傷和牙源性感染等。從上呼吸道病毒感染的自然病程來看,咽痛、發熱、咳嗽和流涕等癥狀應在起病後5~7天明顯緩解,到10天左右多數癥狀消失。如果上呼吸道感染癥狀在5~7天左右加重或存在10天以上仍無好轉跡象,則應考慮合併細菌感染的可能性,繼發鼻竇急性炎症病程一般在30天以內。病原茵在體外培養中的濃度應達到1000個菌落/ml。

        總體而言,鼻竇炎的主要病原菌包括:肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus infIuenzae)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhaIis)。由於患者年齡和病程長短的不同,可導致病原菌的不同。同時,疾病的急性和慢性病程中,病原菌的種類也存在差異。

        1 細菌性鼻竇炎的病原菌

        1.1 成人急性細菌性鼻竇炎的病原菌

        多數(75%)急性細菌性鼻竇炎為單個病原菌感染,少數(約25%)為兩個種屬病原菌聯合感染。主要的病原菌是肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌,分別佔41%和35%,即75%以上的成人急性鼻竇炎是由上述兩種病原菌導致的,其他常見病原菌包括:厭氧菌(7%)、鏈球菌屬(7%)、卡他莫拉菌(4%)和金黃色葡萄球菌(3%)等。

        1.2 成人慢性鼻竇炎的病原菌

        由細菌感染導致的鼻竇慢性炎症病程一般在90天以上。由於在培養方法、取材部位和消毒方法、是否應用抗菌葯,以及病例選擇等方面存在諸多差異,因此,不同的研究者報告的病原菌有較大差異。在培養出的需氧菌方面,污染細菌(α鏈球菌和膠原酶陽性葡萄球菌)最多見,其次是金黃色葡萄球菌和草綠色鏈球菌(viridans streptococci),污染細菌通常不是病原菌。

        2 抗菌葯的臨床藥理學

        2.1 研發歷史

        1906年德國的埃利希(Paul Ehrlich)創用化學治療(chemotherapy)一詞,並使用胂凡鈉明(saIvarsan)治療梅毒,被認為是現代化學(藥物)治療的開端。

        1935年德國的多馬克(Gerhard Domagk)從染料中提取磺胺(suIphonamide),為肺炎和腦膜炎等感染性疾病的治療開創了新篇章。

        1928年弗萊明(Alexander Fleming)意外驗證了青黴菌中的青霉素可抑制細菌生長,隨後弗洛里(Howard walter FIorey)和謝安(Ernest Boris Chain)在實驗室製備青霉素,並證實了它的臨床安全性,1 942年通過培養青黴菌生產出苄青黴(benzyIpenicillin)。1957年合成了青霉素核酸,自此開始了半合成類青霉素(semisynthetic peniciIlins)的工業化生產。

        2.2 抗菌葯(antimicrobial drugs)分類

        根據來源的不同,可將抗菌葯分為:①來源於微生物代謝產物的抗生素,其中又可分為天然抗生素和人工半合成抗生素;②人工合成抗菌葯,如磺胺和喹諾酮類抗菌葯。

        根據所針對的致病微生物的不同,可將抗菌葯分為五類:①抗(細)菌葯;②抗病毒藥;③抗真菌葯;④抗原生動物葯;⑤抗蠕蟲葯(anthelminthic drugs)。

        根據對細菌作用的不同結果,分為:①殺菌類藥物;②抑菌類藥物。

        2.3 作用機制


        抗菌葯可針對細菌的不同部位產生作用,包括:①細胞壁;②胞漿膜;③蛋白合成;④核酸代謝。

        由此將抗菌葯分為以下三類:

        ①抑制細胞壁合成的藥物;

        ②蛋白合成抑製劑;

        ③核酸合成抑製劑。

        2.4 基本臨床藥理學指標

        藥理學主要有兩個組成部分,研究藥物在體內的吸收、分佈、代謝和排泄過程的學科是藥物代謝動力學(pharmacokinetics,PK),上述指標左右了藥物在血清、組織和體液中濃度的變化過程;研究藥物對機體的效應及其機制的學科是藥物效應動力學(pharmacodynamics,PD),探討了血葯濃度與藥效和毒副作用間的關係。臨床關注的藥物抗菌活性問題的實質是藥物的PK和PD指標間的相關性問題。

        最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)和最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration,MBC)是評價藥物抗菌活性的重要指標,前者更常用。MIC指體外能夠抑制培養細菌生長的最低抗菌葯濃度,與此同理,MlC50和MIC90分別指體外能夠抑制50%和90%培養細菌生長的最低抗菌葯濃度。MIC的缺陷在於無法反映藥物的抗菌活性隨時間變化的特點。給葯間期,根據藥物在血液中的濃度隨時間的變化狀況可繪製成血葯濃度曲線(圖1),進而得到曲線下面積(area under the curve,AUC)。

        臨床常用的PK/PD綜合指標有:①T>MIC:即血液中抗菌葯的濃度高於特定病原菌MIC的時間,反映藥物在體內的殺菌能力,圖1中T>MIC的絕對時間近6小時,若給葯間隔12小時,則T>MIC的相對值近50%;②Peak:MIC比值(ratio):針對特定病原微生物的血葯峰值與MIC的比值;③AUC:MIC比值:針對特定病原微生物的AUC和MIC的比值。

        根據抗菌藥物發揮藥效的作用方式不同,可將其分為4類(表1)

        2.5 臨床藥理學指標的應用

        根據藥物的PK/PD示意圖(圖2)可計算出抗菌敏感性拐點,更加合理地選擇抗菌葯。

        3 急性細菌性鼻竇炎的抗菌葯治療

        3.1 目的

        由於病原菌是導致急性細菌性鼻竇炎的直接致病因素,因此,抗菌葯治療至關重要,其主要目的有:

        ①縮短病程;

        ②使鼻竇恢復正常狀態;

        ③預防出現嚴重的併發症(如腦膜炎和腦膿腫等);

        ④阻斷疾病向慢性過程進展。

        3.2 抗菌葯的選擇

        首先應掌握病原菌對常用抗菌葯的敏感性(表2)。美國耳鼻咽喉變態反應科學會、美國耳鼻咽喉頭頸外科學會和美國鼻科學會聯合成立的鼻竇和變態反應健康合作組織(Sinus and Allergy Health Partnership)於2000年制訂了急性細菌性鼻竇炎抗菌治療指南,並於2004年進行了修訂。

        應首先將患者區分為成人患者(表3)和兒童患者(表4),然後考慮以下問題:

        ①疾病的嚴重程度;

        ②疾病的進展速度;

        ③是否應用過抗菌葯。

        患者可大致分為兩類:

        第一類:癥狀輕微且過去4~6周內未使用過抗菌葯者;

        第二類:癥狀輕微但過去4~6周內使用過抗菌葯者或癥狀較重者,然後分別選擇相應的抗菌葯治療。患者近期有抗菌葯應用歷史可能導致耐葯菌出現,應引起關注。需要注意的是,抗菌葯的選擇應基於明確診斷的基礎,由於急性細菌性鼻竇炎通常繼發於上呼吸道病毒性感染,病毒感染10天後仍未緩解或感染后5~7天癥狀加重,出現鼻堵、流涕、面部脹痛(單側鼻竇體表區域)、涕倒流、嗅覺減退或失嗅、發熱、咳嗽、乏力、上齒列痛和耳悶脹感等癥狀,應考慮急性細菌性鼻竇炎的可能。過早應用抗菌葯不但無益於控制病毒性感染,還可能導致增加控制細菌性感染的難度。兒童患者的藥物選擇和劑量用法更為複雜,宜深人闡述。

        在治療隨訪過程中,應特別注意患者在治療72小時內的反應,超過72小時仍無明顯治療效果,意味著治療失敗,在確診的前提下應考慮增加治療的強度。氟喹諾酮類藥物(加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)、頭孢曲松和阿莫西林,克拉維酸是目前針對肺炎鏈球茵和流感嗜血桿菌的最佳選擇。部分難治性病例可考慮聯合應用抗菌葯,例如:大劑量(4g,天)的阿莫西林或克林黴素加頭孢克肟(cefixime),或大劑量阿莫西林或克林黴素加甲哌力復黴素。

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